WHO veröffentlicht revidierte Leitlinie zur Prozessvalidierung

Nachdem die FDA, die ASEAN-Staaten und auch die EU ihre Prozessvalidierungsleitlinien revidiert haben, schließt sich nun die WHO diesem Prozess an. Zwei Entwürfe (WHO veröffentlicht einen zweiten Entwurf zur Revision ihrer Prozessvalidierungsleitlinie) aus dem Jahre 2014 zeigten schon, in welche Richtung es gehen wird. Nun ist das Dokument in der finalen Version veröffentlicht worden. Die Änderungen zum zweiten Entwurf sind aber nur äußerst gering, insofern nur eine kurze Zusammenfassung bezüglich des Dokuments.

Es umfasst mit der Titelseite insgesamt 11 Seiten und ist in 7 Kapitel und ein Referenzkapitel unterteilt:

1. Hintergrund und Geltungsbereich
2. Glossar
3. Einführung
4. Prozessdesign
5. Prozessqualifizierung
6. kontinuierliche Prozessverifizierung
7. Change Management
Referenzen

Die Leitlinie richtet sich an die Validierung von nichtsterilen Prozessen bei der Fertigung von Arzneimitteln. Aber ein vergleichbarer Ansatz kann für Wirkstoffe und Sterilprodukte angewendet werden, so ein Hinweis im 1. Kapitel. Ausdrücklich wird in der Zielsetzung schon empfohlen, Validierungen als risikobasierten Lebenszyklusansatz zu sehen. Im Fokus dieses Lebenszyklusansatzes steht die Produkt- und Prozessentwicklung, Herstellungserfahrungen aus der Vergangenheit und Qualitätsrisikomanagement- (QRM) Anwendungen. Durch den Lebenszyklusansatz soll die Entwicklung mit der Validierung des Herstellungsprozesses und einer Prozessbetrachtung in der Routineproduktion verbunden werden. Die Anwendung von prozessanalytischer Technologie (PAT) wird empfohlen.

Im Glossar finden sich Definitionen, die aus anderen Validierungsleitlinien schon bekannt sind (s. Referenzen unten). So lehnt sich die Definition von Prozessvalidierung relativ stark an die der FDA an.

In der Einführung wird als Ziel einer Prozessvalidierung, die Sicherstellung beschrieben,

• dass das Prozessdesign dahingehend bewertet wurde, dass der Prozess reproduzierbar, zuverlässig und robust ist,
• dass der kommerzielle Herstellungsprozess definiert ist, gemonitort und gesteuert wird und
• dass kontinuierlich sichergestellt ist, dass der Prozess im kontrollierten Zustand verbleibt

Begleitet werden die Aktivitäten durch Risikobetrachtungen.

Validierungen sollen alle Stärken und alle Fertigungsstandorte auf Basis von Risikobetrachtungen umfassen. Wobei ausdrücklich erwähnt wird, dass, auf Basis einer Risikobetrachtung, auch ein Matrix-Ansatz bzw. Bracketing möglich ist. Verschiedene Prozessvalidierungs-Ansätze sind laut der Leitlinie möglich:

• Traditionell (prospektive und begleitende Validierungen)
• Lebenszyklusansatz
• Kombination aus den beiden oben genannten

Ausdrücklich wird erwähnt, dass Hersteller (zukünftig) den Lebenszyklusansatz einplanen sollen. Dieser wird in einem Schaubild verdeutlicht.

Im Kapitel 4 (Prozessdesign) wird gleich zu Beginn darauf hingewiesen, dass als Folge des Lebenszyklusansatzes der Fokus der Prozessvalidierung zukünftig auf der Entwicklung liegt. Im Rahmen der Entwicklung sollten "normalerweise" auch Design of Experiment(DoE)-Studien durchgeführt werden.  Diese Studien können auch helfen, die Anzahl an Chargen, die in der Entwicklung gefertigt werden, festzulegen.

Ausnahmen (pilot-scale batches) von der Chargengröße im kommerziellen Maßstab im Rahmen der Validierung werden genannt. Dann sollen aber mindestens 10% der Chargengröße oder 100.000 Einheiten gefertigt werden.

Es werden ebenfalls Beispiele für Inhalte eines Entwicklungsberichtes und/oder Technologie-Transfer-Dokumentes genannt (z. B. freigegebene Lieferanten und Spezifikationen). Formal kontrolliert und freigegeben werden sollten diese Berichte von Personal aus der Forschung und Entwicklung. Formal angenommen werden sollten die Berichte von Personal aus der Herstellung, dem Ingenieurswesen und aus einer Qualitätseinheit.

Kapitel 5 Prozessqualifizierung
Als Voraussetzung zur Prozessvalidierung wird die Qualifizierung von Personal und der Ausrüstung (einschließlich Räumen) genannt. Die klassischen DIOPQ-Stufen werden nur als "may"-Option erwähnt. Abhängig von z. B. Prozessschwankungen, die in der Designphase ermittelt wurden, Materialschwankungen, Produkterfahrungen usw. soll auf Basis einer Risikoanalyse die Anzahl der Validierungsläufe bestimmt werden, Wobei hier die Zahl drei, historisch bedingt, als üblich genannt wird. Allerdings sollte die Anzahl der Läufe risikobasiert begründet werden. Scale-up-Effekte sollten auf Basis einer Risikoanalyse berücksichtigt werden. In-line u./o. at-line-Kontrollen und PAT-Anwendungen werden als "may" und "can" -Option genannt. Der Hersteller sollte - begründet - festlegen, wann der Prozess als validiert gilt. Erst dann kann die kommerzielle Herstellung beginnen. Ausdrücklich wird erwähnt, dass der neue Validierungsansatz genutzt werden sollte, aber das Zeit benötigen könnte. In der Zwischenzeit kann der traditionelle oder unter bestimmen Bedingungen, die im Glossar beschrieben sind, eine begleitende Validierung genutzt werden. Auch eine Hybridlösung könnte, auf Basis von Risikomanagement-Prinzipien und wissenschaftlich begründet, ebenfalls möglich sein. Sehr detailliert werden dann Inhalte von Validierungsplänen genannt (17 Stichpunkte). Die Ergebnisse, insbesondere im Hinblick auf die Einhaltung der Akzeptanzkriterien, sollten dann in einem Bericht, der auch in Kombination mit dem Plan gestaltet sein kann, beschrieben werden.

Um den "state of control" zu zeigen, sollten die Hersteller den Prozess in der kontinuierlichen Prozessverifizierung (Kapitel 6) monitoren. Exemplarisch sind Faktoren genannt, die Ziel und Umfang der Prozessverifizierung beeinflussen. Hier wird auch auf Altprodukte eingegangen, die folglich auch unter die Prozessverifizierung fallen. Die Verifizierungsstrategie sollte in einem Plan beschrieben sein. Statistische Modelle oder Methoden sollten ebenfalls beschrieben sein. Neben Prozesstrends sollte die kontinuierliche Prozessverifizierung selbst regelmäßig bewertet und ggf. angepasst werden.

Kapitel 7
Mit dem Hinweis auf mögliche regulatorische Einflüsse (Variations) wird auf die Notwendigkeit eines Änderungsmanagements hingewiesen. Ggf. wird aufgrund einer Änderung eine Revalidierung notwendig. Beispiele, die eine Revalidierung auslösen können, sind (nicht abschließend) genannt.

Unter den Referenzen sind neben 3 WHO-Dokumenten auch die Prozessvalidierungsleitlinien der EMA und der FDA und die Leitlinien ICH Q 9 und 10 erwähnt.

Fazit
Das Dokument stellt eine Mischung aus den Prozessvalidierungsleitlinien der FDA und der EU dar. Etwas merkwürdig ist, dass auf die EMA-Prozessvalidierungsleitlinie referenziert wird und nicht auf den Annex 15, da der Annex 15 das relevante GMP-Dokument ist. Insbesondere im Vergleich zur FDA-Prozessvalidierungsleitlinie findet das Thema Statistik nur wenig Erwähnung. Im Vergleich zu zu den USA und der EU ist auch kein Bericht für die kontinuierliche Prozessverifizierung gefordert. Dass die Umsetzung des neuen Ansatzes eine gewisse Zeit benötigen wird, ist ausdrücklich erwähnt.

Sie finden die Leitlinie WHO Revision of Supplementary guideline on Validation hier