WHO veröffentlicht revidierten Guideline-Entwurf zu Standzeit-Studien

Die Kernaussage der Guideline ist unverändert: Zu einer GMP-gerechten Herstellung gehört die Festlegung von maximalen Standzeiten für Zwischen- und Bulkprodukte. Als Anwendungsbereich ist die Herstellung fester Arzneiformen genannt, wobei dies auch auf flüssige und halbfeste Formen angewendet werden kann. Die Wirkstoffherstellung ist explizit ausgenommen, sterile Arzneiformen werden nicht genannt. Ziel des Papiers ist es, auf Aspekte hinzuweisen, die beim Design von Standzeitstudien beachtet werden sollten. In den meisten Fällen wird hier von Zwischen- und Bulkprodukten gesprochen, für die sichergestellt sein sollte, dass es durch Standzeiten zu keiner qualitativen Verschlechterung kommt, an einer anderen Stelle allerdings auch von Packmitteln und Rohstoffen.

Zur Gewinnung der Daten, die zur wissenschaftlichen Begründung der Haltezeiten herangezogen werden sollen,. können Daten aus der Entwicklung, von Pilot- oder Validierungschargen genutzt werden, aber auch Informationen, die aus Abweichungen bzw. Abweichungsuntersuchungen stammen. Üblicherweise werden hierfür Daten einer Charge herangezogen, ansonsten gilt der risikobasierte Ansatz, um die Zahl der prüfenden Chargen festzulegen. Standzeiten sollten vor der Vermarktung eines Produktes verfügbar sein, bei Altprodukten wird die Möglichkeit von retrospektiven, risikobasierten Standzeitstudien genannt. Zur Durchführung der Studie soll das zu testende Material in den gleichen oder simulierten Behältern gelagert werden, wie das Produktionsmaterial. Falls der Headspace eine Rolle spielt, soll das Testmaterial mit dem maximal möglichen Headspace gelagert werden. Die erhaltenen Daten sollen statistisch ausgewertet werden, um Trends zu erkennen und Grenzen festlegen zu können. Eine Fortführung der Studie bis zum Überschreiten der vorab festgelegten Akzeptanzkriterien ist nicht erforderlich. Etwas nebulös ist ein in Revision2 neuer Absatz, der für die Gestaltung der Studien einen "most-probable approach" gegenüber einem "worst case approach" vorschlägt, bzw. eine Kombination aus beidem.

Im Weiteren der Guideline ist noch eine Beispiel-Liste zu finden, die maximale Standzeiten für die verschiedenen Stufen einer Tablettenherstellung enthält, für die keine Standzeit-Daten erforderlich sind (z.B. 2-30 Tage für das Granulat). Dies steht allerdings im leichten Widerspruch zu den vorherigen Seiten, die für die Ermittlung von Standzeiten Prüfstudien fordert. Ebenfalls neu ist ein Absatz, der Angaben zu Gesamt-Standzeiten macht (cumulative hold times). Generell sei eine Gesamtstandzeit von 90 Tagen in Ordnung, ohne dass hierfür weitere Daten erforderlich sind. Bei Gesamtstandzeiten von über 90 Tagen sind ebenfalls keine zusätzlichen Daten erforderlich, insofern sichergestellt ist, dass die Gesamt-Prozesszeit (‚processing time' vom Ansatz bis zum finalen Coating) eine Dauer von 30 Tagen nicht überschreitet.
Die Revision 2 der Entwurfsguideline finden Sie im Download-Bereich des GMP-Forums.