Wie kann eine Reinigungsvalidierung von Medizinprodukten aussehen? Ein ASTM Guide gibt Antworten

Im Pharmabereich und bei der Herstellung von Wirkstoffen gibt es Regelwerke zur Reinigungsvalidierung. Wie sieht das aber bei der Reinigungsvalidierung von Medizinprodukten aus?

Für die Reinigungsvalidierung von Medizinprodukten gibt es seit 2016 eine Leitlinie der American Society of Testing and Material (ASTM). Das Dokument mit dem Titel Standard Guide for Validating Cleaning Processes Used During the Manufacture of Medical Devices mit der Kennzeichnung F3127-16 umfasst 16 Seiten mit 9 Kapiteln und drei Appendices.

Im ersten Kapitel (Geltungsbereich) wird auf den Inhalt des Guides eingegangen. Er betrachtet:

• den  Validierungsansatz
• das Ausrüstungsdesign
• die Verfahren
• die Dokumentation
• die analytische Methoden
• die Probenahmen
• die Entwicklung von Limits

In diesem ersten Kapitel sind auch in einem Unterpunkt Auschluss-Kriterien genannt. Ausgeschlossen  sind wiederverwertbare Medizinproduke, obwohl viele Prinzipien, die in diesem Guide beschrieben sind, auch auf wiederverwertbare Medizinproduke anwendbar sind, so der Guide. Ausgeschlossen ist auch die Reinigung von Medizinprodukten in Gesundheitseinrichtungen. Sicherheitsaspekte werden ebenfalls nicht behandelt.

Referenzierte Dokumente sind in Kapitel 2 aufgeführt. Neben weiteren ASTM-Leitlinien sind auch ISO-Standards (z.B. aus der Serie 10993 zur biologischen Bewertung von Medizinprodukten), Tests aus dem amerikanischen Arzneibuch (z. B. zur Bestimmung von Endotoxinen), aber auch die ICH-Dokumente Q9 (Qualitätsrisikomanagement) und Q2 (R1) zur Validierung analytischer Methoden referenziert.

Kapitel 3 führt Definitionen auf. Etwas überraschend finden sich hier auch Defintionen zu IQ, OQ, PQ. Dazu später mehr. Ein kurzes Kapitel 4 zu "Summary of Practice" beschreibt nochmals den Ansatz des Dokumentes. Ziel ist es, mit einer Reinigungsvalidierung das Entfernen von Kontaminationen und Rückständen, die während der Fertigung eingebracht wurden, durch den abschließenden Reinigungsprozess zu zeigen. Das Ergebnis ist ein immer ein sauberes Medizinprodukt. 

Kapitel 5 (Signifikanz und Gebrauch) mit Bezug auf den Appendix X3, in dem Reinigungsvaldierungs-Ansätze aus anderen Bereichen (z. B. Arzneimittel) zitiert sind, weist darauf hin, dass der Guide keinen detaillierten Plan oder eine "road map" aufzeigt. Aber er beschreibt Überlegungen, die ein Medizinprodukte-Hersteller zur Erstellung eines detaillierten Plans für eine Reinigungsvalidierung nutzen kann. Ferner wird erwähnt, dass es bei der Reinigungsvalidierung, wie bei anderen Validierungen auch, viele verschiedene Wege zu einem regelkonformen, wissenschaftsbasierten, und praktikablem Weg geben kann.

In Kapitel 6 zu den grundlegenden Anforderungen wird beschrieben, dass die Leitlinie in 3 verschieden Aktivitäten geteilt ist:

1. Verstehen des "Upstream"-Herstellungsprozesses
2. Dokumentation des Reinigungsprozesses
3.Etablierung von Mess-Werkzeugen, die den Reinigungserfolg bewerten und die zur Etablierung von Leistungskriterien zur Reingung genutzt werden.

Der Reinigungsvalidierungs-Ansatz gemäßt ASTM F3127-16

Mit dem 7. Kapitel startet die Beschreibung des Reinigungsvalidierungs-Ansatz über 4,5 Seiten. Nahezu tabellarisch werden beginnend Kriterien eines Reinigungsvalidierungs-Ansatz aufgelistet:

• Risikobetrachtung des Reinigungsprozesses und der Einfluss auf das Medizinprodukt
• Identifizierung von Kontaminanten (Rohmaterial, Herstellungsprozess), beispielhaft genannt werden Maschinenöle, die auf dem Medizinprodukt verbleiben könnten
• Festsetzung von wissenschaftsbasierten Verunreinigungslimits (Wie sauber ist sauber?)
• Methodenvalidierung der Analysemethoden, mit denen die Verunreinigungen analysiert werden
• Qualifizierung oder Festlegung der Probenahmetechniken
• Eine Festlegung, dass statistische Anforderungen und die entsprechende Dokumentation dazu geeignet sind, die richtigen Ergebnisse zu liefern

Ein ganzseitiges Fließdiagramm zeigt sehr hilfreich die Abfolge einer Reinigunsvalidierung

Für die Definition des Reinigungsprozesses werden danach Kriterien genannt, die berücksichtigt werden sollten:

• eine Bewertung des Medizinprodukts
• die Ausrüstung für die Reinigung
• die Prozessparameter
• die Reinigungsmittel
• das Herstellungsmaterial, das entfernt werden soll

Das Design und die Materialkomponenten des Medizinprodukts haben einen großen Einfluss auf die Geeignetheit eines Reinigungsprozesses. Exemplarisch werden einige Beispiele genannt, z. B. Bestimmung der chemischen Kompatibilität zwischen Medizinprodukt und Reinigungsmittel, Eindringmöglichkeiten eines Reinigungsmittels in Spalten etc.

Um die Risiken eines Reinigungsprozesses, auch bei einem Lohnhersteller, zu ermitteln, werden als Hilfestellung die ISO-Norm 14971 oder das ICH-Dokument Q9 genannt. In die Risikoanalyse sollten auch solche Aktivitäten mit einbezogen werden, die ebenfalls eine reinigende Wirkung haben, wie z. B. eine Passivierung oder eine Oberflächenbehandlung. Auch kritische Inprozess-Reinigungen sollten in die Reinigungsvalidierung mit einbezogen werden.

Bei der Entwicklung eines Reinigungsprozesses sollte auch ein Prozessfließdiagramm erstellt werden und eine Liste an Materialien, die in der Fertigung (z. B. Polituren) und Reinigung zum Einsatz kommen. Wo möglich, können auch Materialssicherheitsdatenblätter genutzt werden, wobei ausdrücklich erwähnt wird, dass deren Fokus auf der Arbeitssicherheit liegt. Zulieferer und Änderungen in den Zulieferungen sollten ebenfalls betrachtet werden.

Der auf dem Prozessfließdiagramm und der Risikoanalyse basierende Validierungsplan sollte folgende Inhalte enthalten:

• eine Rationale für ein Produkt-Gruppierungen liefern
• eine Prozessdefinition
• eine Auswahl des Probenumfangs
• eine Anzahl an Läufen
• Analysenarten
• Akzeptanzkriterien

Unter dem Unterpunkt Prozessqualifizierung werden weitere Punkte angesprochen, die im Plan aufgeführt sein sollten:

• die Studien oder Tests, die angewendet werden,
• die Auswertungskriterien,
• ein Zeitplan,
• die Verantwortlichkeiten der relevanten Abteilungen und der Qualitätssicherung und
• Vorgaben zur Dokumentation und zur Freigabe der Qualifizierung.

Ein Projektplan sollte Kriterien zur Bewertung von Änderungen enthalten. Nun werden IQ und OQ-Tests der Reinigungsausrüstung und der Hilfssysteme beschrieben. Faktoren für einzelne Reinigungsschritte werden exemplarisch aufgelistet:

• Gebrauch und Art des Reinigungsmittels
• Reinheit von Lösungsmitteln
• Anwesenheit eines sauren Reinigungsschrittes
• Konzentration des Reinigungsmittels
• Reinigungstemperatur
• Ultraschallfrequenz
• Sprühdrücke etc. 

Jede Reinigungslinie soll einzeln betrachtet werden. Bei gleichen Linien und gleichen Reinigungsprozessen kann der Aufwand - begründet - reduziert werden.

In der PQ wird gezeigt, dass der Reinigungsprozess im kommerziellen Maßstab funktioniert. Zur Festlegung der Prozessbedingungen in der PQ sollten auch Ergebnisse der Labor- und Pilotversuche mit einbezogen werden. Maßstabsvergrößerungen sollten ebenfalls Betrachtung finden, wie auch vergleichbare Produkte und Prozesse. Sofern aus der Reinigungsentwicklung belastbare Daten vorhanden sind, muss in der PQ nicht der gesamte Arbeitsbereich getestet werden. Objektive Daten, z. B. statistische Daten werden dringend empfohlen ("strongly recommended"). So sollte die Probengröße in der PQ statistisch begründet und höher sein als in der späteren Routineproduktion. Mindestens 3 Produktionsläufe sollten es sein, um Produktionsvariabilitäten mit abzubilden.

Das Ergebnis der Reinigungsvalidierung sollte in ein Routinemonitoring fließen, das über ein Programm gesteuert wird. Die Monitoring-Daten sollten statistisch getrendet und überprüft werden. Ein weiteres Ergebnis der Reinigungsvalidierung sollten Zyklen sein, in denen die Notwendigkeit einer Revalidierung betrachtet werden. Änderungen und Abweichungen sollten selbstverständlich auch immer im Hinblick auf eine ggf. notwendige Revalidierung bewertet werden.

Kapitel Dokumentation

Sehr ausführlich werden im Unterkapitel Dokumentation Details zu notwendigen Vorgaben in Reinigungs-Dokumenten (19 adressierte Themen) und nochmals 7 Punkte angegeben, die Teil  einer Reinigungsvalidierungs-Dokumentation sein sollten.

Wiederum in einem eigenen Unterkapitel wird auf das Thema Limite eingegangen. Um Hinweise auf Kriterien für Limite zu bekommen, wird auf den Appendix X 1 des Dokuments verwiesen. Wobei im Appendix X1 keine konkreten Werte genannt sind. Um zu solchen zu kommen, wird auf die ISO-Norm 10993 und die USP Kapitel <87> und <88> hingewiesen. Auch auf eventuelle Kontaminationen durch das Reinigungsmittel selbst und deren Betrachtung wird in diesem Kapitel hingewiesen.

Kapitel Analytische Methoden

Das Kapitel 8 zu den Analytischen Methoden ist mit 2 Seiten ebenfalls recht umfangreich. Im Text wird auf die Bedeutung des Limits of Detection (LOD) und der Spezifität einer Methode eingegangen. Die analytischen Methoden sollten validiert sein. Als Regelwerke zur Validierung analytischer Methoden werden die ASTM-Norm E2857, das USP Kapitel <1225> und das ICH Dokument Q2 genannt. Selbstverständlich sollten auch Wiederfingungsraten nach der Probenahme analytisch berücksichtigt werden. Beispielhaft genannt sind Wiederfindungsraten von 50 - 90%. Eine ASTM-Norm (F2459 zur Bestimmung von Metallrückständen bei medizinischen Komponenten) fordert 75% bei gravimetrischen Analysen. Besondere Anforderungen gelten für Inspektionsprozesse, die nur zu einem bestanden/nicht-bestanden Urteil kommen. Im Folgenden werden beispielhaft spezifische (GC, HPLC, etc) und nicht-spezifische (TOC, Konduktivität, etc.) analytische Methoden aufgelistet. Auch mikrobiologische Kontaminationen ("residual bioburden") werden mit Hinweis auf USP <85> und die ISO-Norm 11737 angesprochen. Großen Raum nimmt das Unterkapitel Probenahme ein. Beschrieben sind eine direkte Beprobung, oberflächenanalytische Techniken (z. B. Photoelektronen-Spektroskopie, PES), die Swab-, und Rinse-Methode. Bezüglich der Rinse-Methode sind auch Vor- und Nachteile dieser Methode erläutert.

Kapitel Stichprobenumfang

Zur Defintion des Stichprobenumfangs (Kapitel 9) fordert der Guide eine wisschenschaftliche Rationale auf statistischer Basis. Wie man hierzu vorgehen kann, wird im Appendix X2 mit verschiedenen Methoden (k-Faktor-Test, Methode für attributive Tests. Hypothesentests) erläutert. Interessanterweise gibt es eine "Öffnungs-Klausel", wenn ein Stichprobenumfang, ermittelt auf statistischer Basis, zu groß wird. Dann kann auch mit einem nicht-statistisch begründbaren Probenumfang argumentiert werden. Das Kapitel schließt mit einer 2,5 Seiten umfassenden, dreispaltigen Tabelle ab. Die erste Spalte stellt Fragen, die vor der Erstellung des Reinigungsvalidierungsplans abgeschlossen sein sollten. Spalte 2 ist eine Ja-Spalte. In ihr wird beschrieben, wie weiter verfahren werden sollte, wenn die in Spalte 1 gestellte Frage mit "Ja" beantwortet werden kann. In der Spalte 3 wird beschrieben, was zu tun ist, wenn die in Spalte 1 gestellte Frage mit "Nein" beantwortet werden muss.

Fazit

Der Standard Guide for Validating Cleaning Processes Used During the Manufacture of Medical Devices mit der Kennzeichnung F3127-16 der ASTM ist relativ umfangreich und mit hoher Informationsdichte geschrieben, obwohl er kein detaillierter Plan oder eine "road map" ist.Dennoch geben Fließdiagramme, Tabellen und Appendices praktische Hilfestellung . Konkrete Akzeptanz-Limits werden allerdings nicht genannt.

Der Standard Guide for Validating Cleaning Processes Used During the Manufacture of Medical Devices mit der Kennzeichnung F3127-16 der ASTM, kann kostenpflichtig über die Webseite der ASTM bezogen werden.