Wie kontrolliert man mehrere Nitrosamin-Verunreinigungen in einem Produkt?

Das an Zulassungsinhaber gerichtete Frage-Antwort Dokument der EMA/CMDh zu Nitrosamin-Verunreinigungen wird seit seiinem erstmaligen Erscheinen im August 2020 in kurzen Zeitabständen einer Aktualisierung  unterzogen. Nach einer im Dezember 2021 erfolgten Überarbeitung des Dokuments zum Thema Änderungsanzeigen und Klassifizierung von Variations bezieht sich die letzte Aktualisierung vom 4. Februar 2022 auf den Fall, dass ein Produkt durch mehrere Nitrosamine verunreinigt ist. Der überarbeitete Abschnitt der Antwort auf Frage 10 ("Which limits apply for nitrosamines in medicinal products?") lautet "Calculation of limit when more than one nitrosamine is identified in the same product" und enthält detaillierte Angaben, wie in einem solchen Fall vorzugehen ist.

Für die Kontrolle mehrerer Nitrosamin-Verunreinigungen in einem Arzneimittel stehen den Zulassungsinhabern zwei Ansätze zur Verfügung. Die Festlegung der Grenzwerte orientiert sich dabei an den Vorgaben der Leitlinie ICH M7(R1).

Option 1: Akzeptabler Aufnahmewert (acceptable intake, AI) der täglichen Gesamtaufnahme als Grenzwert

Die tägliche Gesamtaufnahme aller identifizierter Nitrosamine darf den AI des toxischsten Nitrosamins nicht überschreiten.

Option 2: 1:100.000 des Lebenszeitrisikos als Grenzwert

Das aus allen identifizierten Nitrosaminen berechnete Gesamtrisiko darf das 1:100.000 fache Krebsrisiko einer Person, die das Arzneimittel lebenslang einnimmt, nicht übersteigen.

Vorgaben zur Spezifikation der Nitrosamine

Die Spezifikationen der einzelnen Nitrosamine sind in ppm oder ppb anzugeben. Zur Umrechnung des AI-Limits in ppm bzw. ppb sind die Angaben zur maximalen Tagesdosis in der Fachinformation des Arzneimittels zugrunde zu legen.

Option 1: Diese Spezifikationen für alle Nitrosamine im Produkt sind dann festzulegen, wenn der Gesamtgehalt aller Nitrosamine £10% des AI des toxischsten Nitrosamins beträgt. Liegt der Gesamtgehalt jedoch unter 10% dieses AIs, kann auf eine Spezifizierung verzichtet werden. Grenzwerte für die individuellen Nitrosamine können, müssen aber nicht festgelegt werden. Erforderlich ist jedoch die genaue Angabe, welche Nitrosamine in die Berechnung des Gesamtgehalts mit einbezogen wurden.

Option 2: Hier kann zwischen zwei verschiedenen Ansätzen gewählt werden:

• fester Ansatz: Der Grenzwert für jedes Nitrosamin (in ppm/ppb) ist auf einen Prozentsatz seines AI-Limits festzulegen. Die Summe aller prozentualen AI-Grenzwerte darf 100% nicht überschreiten. Ein Grenzwert für den Gesamtgehalt aller Nitrosamine ist nicht notwendig.
• flexibler Ansatz: Der Grenzwert für jedes Nitrosamin ist in ppm/ppb festzulegen; zusätzlich ist ein Grenzwert für die Gesamtmenge an Nitrosaminen anzugeben.

Das Frage-Antwort Dokument enthält ein Beispiel für die Berechnung und die Präsentation der Ergebnisse für den Fall von zwei Nitrosamin-Verunreinigungen in einem Produkt (NDMA und NDEA).

Grunsätzlich sind die Zulassungsinhaber aufgefordert, die Herstellungsprozesse ihrer Fertigarzneimittel zu verbessern, auch dann, wenn nur sehr geringe Mengen (< 10% des AI) Nitrosamine nachgewiesen werden.