Wie legt man Spezifikationen für genotoxische, metallische Verunreinigungen und Restlösemittel in Wirkstoffen fest?

Unter der Überschrift "Impurities - Harmonisation of policies on setting specifications for potentially genotoxic impurities, heavy-metal-catalyst residues and class-1 solvent residues" hat die EMA kürzlich drei neue Fragen mit den dazugehörigen Antworten veröffentlicht. Es geht der EMA um eine einheitliche und strukturierte Vorgehensweise bei der Festlegung von Spezifikationen für diese drei Typen von Verunreinigungen in pharmazeutischen Wirkstoffen. Der Grund für diese Harmonisierung ergibt sich aus der Tatsache, dass Klasse-1 Metalle und Klasse-1 Lösemittel ein hohes toxisches Potential besitzen mit PDE-Werten (PDE: permitted daily exposure) in der Größenordnung des toxikologischen Schwellenwerts TTC (threshold of toxicological concern), der für genotoxische Verunreinigungen verwendet wird. Daher ist eine einheitliche Strategie zur Festlegung von Spezifikationen dieser Verunreinungen wünschenswert:

• Genotoxische Verunreinigungen
• Schwermetall-Verunreinigungen aus Metallkatalysatoren
• Restlösemittel der Klasse 1 (z.B. Benzol oder 1,2-Dichlorethan; also Lösemittel mit kanzerogenem Potential)

Die im Frage-Antwort Dokument beschriebene Strategie wird jeweils anhand dreier Beispiele erläutert und folgt stets der selben Logik:

Genotoxische Verunreinigungen

• Es existieren theoretische Überlegungen für eine potentielle genotoxische Verunreinigung aber kein konkreter Nachweis.
  Die Verunreinigung muss nicht in die Spezifikation des Wirkstoffs oder Intermediats mit aufgenommen werden.
  
• Die (potentiell) genotoxische Verunreinigung entsteht im vorletzten Syntheseschritt oder wird zu diesem Zeitpunkt eingeführt.
  Die Verunreinigung muss nicht in die Spezifikation des Wirkstoffs oder Intermediats mit aufgenommen werden, wenn mit analytischen Verfahren eindeutig nachgewiesen werden kann, dass ihre Konzentration nicht 30% des toxikologischen Schwellenwerts ("threshold of toxicological concern; TTC") übersteigt. Hierzu sind Daten von mindestens 6 aufeinanderfolgenden Pilot-  oder 3 Produktionschargen vorzulegen. Übersteigt der Gehalt an genotoxischer Verunreinigung die 30%-Grenze, ist sie in die Spezifikation mit aufzunehmen und eine Routineprüfung an der Synthesezwischenstufe durchzuführen.
  
• Die (potentiell) genotoxische Verunreinigung entsteht im letzten Syntheseschritt oder wird zu diesem Zeitpunkt eingeführt.
  Die Verunreinigung muss in die Spezifikation des Wirkstoffs mit aufgenommen werden. Wenn ihr Gehalt unterhalb von 30% des toxikologischen Schwellenwerts liegt, sind Stichproben zulässig. Hierzu sind Daten von mindestens 6 aufeinanderfolgenden Pilot- oder 3 Produktionschargen vorzulegen. Bei Überschreiten des Grenzwerts ist eine Routineprüfung durchzuführen.
  

Schwermetall-Verunreinigungen aus Katalysatoren (Klasse 1-Metall)

• Im Syntheseprozess wird kein Klasse 1-Metall verwendet.
  Das Metall muss nicht als Verunreinigung in die Spezifikation des Wirkstoffs oder Intermediats mit aufgenommen werden.
  
• Das Klasse 1-Metall wird im vorletzten Syntheseschritt eingeführt. 
  Das Metall muss nicht als Verunreinigung in die Spezifikation des Wirkstoffs oder Intermediats mit aufgenommen werden, wenn mit analytischen Verfahren eindeutig nachgewiesen werden kann, dass seine Konzentration nicht 30% des in der "Schwermetall-Guideline" (EMEA/CHMP/SWP/4446/2000) angegebenen Grenzwerts übersteigt. Stichproben sind zulässig, wenn der Metallgehalt nicht 30% des Guideline-Wertes für Intermediate übersteigt. Hierzu sind Daten von mindestens 6 aufeinanderfolgenden Pilot- oder 3 Produktionschargen vorzulegen. Übersteigt der Metallgehalt die 30%-Grenze, ist  das Metall als Verunreinigung in die Wirkstoff-Spezifikation mit aufzunehmen und eine Routineprüfung an der Synthesezwischenstufe durchzuführen.
  
• Das Klasse 1-Metall wird im letzten Syntheseschritt eingeführt. 
  Das Metall muss als Verunreinigung in die Spezifikation des Wirkstoffs oder Intermediats mit aufgenommen werden. Wenn sein Gehalt unterhalb von 30% des Guideline-Wertes für Wirkstoffe liegt, sind Stichproben zulässig. Hierzu sind Daten von mindestens 6 aufeinanderfolgenden Pilot- oder 3 Produktionschargen vorzulegen. Bei Überschreiten des Grenzwerts ist eine Routineprüfung durchzuführen.
  

Restlösemittel (Klasse 1)

• Im Syntheseprozess wird kein Klasse 1-Lösemittel verwendet.
  Das Lösemittel muss nicht als Verunreinigung in die Spezifikation des Wirkstoffs oder Intermediats mit aufgenommen werden.
  
• Das Klasse 1-Lösemittel wird im vorletzten Syntheseschritt gebildet oder eingeführt. 
  Das Lösemittel muss nicht als Verunreinigung in die Spezifikation des Wirkstoffs oder Intermediats mit aufgenommen werden, wenn mit analytischen Verfahren eindeutig nachgewiesen werden kann, dass seine Konzentration nicht 30% des in der "Restlösemittel-Guideline(Annex)" (CPMP/QWP/450/03) angegebenen Grenzwerts übersteigt. Stichproben sind zulässig, wenn der Lösemittelgehalt nicht 30% des Guideline-Wertes für Intermediate übersteigt. Hierzu sind Daten von mindestens 6 aufeinanderfolgenden Pilot- oder 3 Produktionschargen vorzulegen. Übersteigt der Gehalt die 30%-Grenze, ist  das Lösemittel als Verunreinigung in die Wirkstoff-Spezifikation mit aufzunehmen und eine Routineprüfung an der Synthesezwischenstufe durchzuführen.
  
• Das Klasse 1-Lösemittel wird im letzten Syntheseschritt gebildet oder eingeführt. 
  Das Lösemittel muss als Verunreinigung in die Spezifikation des Wirkstoffs oder Intermediats mit aufgenommen werden. Wenn sein Gehalt unterhalb von 30% des Guideline-Wertes für Wirkstoffe liegt, sind Stichproben zulässig. Hierzu sind Daten von mindestens 6 aufeinanderfolgenden Pilot- oder 3 Produktionschargen vorzulegen.

Die Stellungnahmen der EMA zur Festlegung von Wirkstoff-Spezifikationen sind nicht wirklich neu. Sie sind als einheitliche und strukturierte Zusammenfassung von Vorgaben aus den entsprechenden "Scientific Guidelines" zu verstehen. Letztlich stellen sie eine Erleichterung dar für den Antragsteller einer Arzneimittelzulassung, der die Angaben für das Dossier zusammentragen muss und für den Assessor auf Behördenseite, der dann diese Angaben zu bewerten hat.

Weitere Informationen dazu finden Sie auch auf der Frage/Antwort-Seite der EMA zu "Quality of Medicines".

Hinweis: Das Thema "Metallische Verunreinigungen" wird in einer Parallel-Session auf der "15th APIC/CEFIC European Conference on Active Pharmaceutical Ingredients" vom 9. - 11. November 2012 in Budapest diskutiert. Hier erhalten Sie Informationen aus erster Hand u.a. über die in Arbeit befindliche Leitlinie ICH Q3D.

Autor
Dr. Gerhard Becker
CONCEPT HEIDELBERG