Wie reiche ich ein Active Substance Master File ein?

Im Rahmen des zentralen Zulassungsverfahrens für ein Arzneimittel ist der Antragsteller verpflichtet, ausführliche Angaben zur Qualität des Wirkstoffs machen. Da der Antragsteller den Wirkstoff üblicherweise nicht selbst herstellt, sondern von einem Wirkstoffhersteller bezieht, muss dieser die qualitätsrelevanten Informationen zu dem Wirkstoff in einem separaten Dokument, dem "Active Substance Master File" (ASMF, frühere Bezeichnung: "European Drug Master file"), direkt an die Behörde einreichen (siehe Direktive 2001/83/EC, Annex I). Ein ASMF besteht immer aus zwei Teilen: dem "offenen" Teil, der keinen vertraulichen Angaben enthält und auch dem Antragsteller bekannt ist, und dem wesentlich ausführlicheren "geschlossenen" Teil, der das know how des Herstellers in Bezug auf die Herstellung des Wirkstoffs und dessen Analytik repräsentiert. Dieser geschlossene Teil des ASMF dient der Zulassungsbehörde als Grundlage für die Bewertung der Qualität und Sicherheit des Wirkstoffs im Rahmen der Bearbeitung des Zulassungsantrags.

Obwohl dieses Verfahren schon seit vielen Jahren etabliert ist, bestehen immer wieder Unklarheiten in einzelnen Punkten. In ihrem Frage-Antwort Dokument zu Verfahrensfragen vor Erteilung einer zentralen Zulassung ("Pre-authorisation Procedural Advice for Users of the Centralised Procedure"; EMA/339324/2007), - kürzlich revidiert und im Dezember 2013 veröffentlicht - behandelt die EMA dieses Thema als Frage Nr. 24 "How shall I submit an Active Substance Master File" sehr ausführlich. Die Antwort auf diese Frage besteht aus einer 7-seitigen Abhandlung, die ebenfalls im Dezember 2013 revidiert wurde und damit hochaktuell ist. In insgesamt 9 Unterkapiteln werden folgende Sachverhalte erläutert:

• 24.1. Welche Daten sind vom ASMF-Halter einzureichen?
• 24.2. Welche Daten muss der Antragsteller oder Zulassungsinhaber liefern?
• 24.3. Was bedeutet die EMEA ASMF Referenznummer?
• 24.4. Wer muss eine EMEA ASMF Referenznummer anfordern?
• 24.5. Wann und wie ist die EMEA ASMF Referenznummer anzufordern?
• 24.6. EMEA ASMF Referenznummer oder EU ASMF Referenznummer?
• 24.7. Welches Format ist für einen ASMF zu verwenden und welche Art der Einreichung ist zu wählen?
• 24.8. Wie ist das weitere Vorgehen, wenn der ASMF zuvor im Papierformat eingereicht wurde?
• 24.9. Wie ist das weitere Vorgehen, wenn für den ASMF bereits ein eCTD-Lebenszyklus existiert?

Die Themen der genannten Unterkapitel lassen erkennen, weshalb bei diesem Frage/Antwort-Dokument ein dringender Aktualisierungsbedarf bestand: Seit kurzem gibt es zwei Nummerierungssysteme für ASMFs, die EU ASMF Referenznummer und die EMEA ASMF Referenznummer. Während die EU ASMF Nummer sowohl in zentralen als auch dezentralen bzw. nationalen Zulassungsverfahren verwendet wird, ist eine EMEA Referenznummer für Neuanträge oder Änderungsanträge, die nach dem 1. September 2013 gestellt werden, zu beantragen (evt. zusätzlich zu der schon bestehenden EU ASMF Nummer). Dies ist eine Anforderung der "Guideline on Active Substance Master File Procedure" vom 1. Oktober 2012. Das Frage-Antwort Dokument versucht nun u.a., die Verwirrung im Zusammenhang mit der Beantragung, dem Führen zweier Nummerierungssysteme und dem Lebenszyklus-Management zu klären.

Weitere Klarstellungen betreffen den Verwendbarkeitsrahmen des ASMF-Verfahrens. Da der Wirkstoff in einem ASMF "wohl definiert" sein muss, ist das Verfahren nicht anwendbar auf biologische Wirkstoffe wie sie in Impfstoffen oder zelltherapeutischen Arzneimitteln enthalten sind oder auf Wirkstoffe, die aus Blut gewonnen wurden.