Wirkstoff-ähnliche Nitrosamin-Verunreinigungen: Empfehlungen der FDA zur Risikominimierung durch Änderungen im Formulierungsdesign

Analog zur Vorgehensweise in Europa müssen die Hersteller von pharmazeutischen Wirkstoffen und in den USA zugelassenen Arzneimitteln in einem dreistufigen Prozess nachweisen, dass ihre Produkte in Bezug auf Nitrosamin-Verunreinigungen den Anforderungen entsprechen. Die FDA Guidance for Industry Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs gibt dazu detaillierte Anweisungen:

1. Risikobewertungen für Wirkstoffe und zugelassene bzw. im Zulassungsverfahren befindliche Arzneimittel. Die Risikobewertungen sind zeitlich zu priorisieren; sie müssen der Behörde nicht eingereicht werden, sind aber auf Anforderung vorzulegen. Die Frist für die Fertigstellung der Risikobewertungen lief am 31. März 2021 ab.

2. Konfirmatorische Prüfung nach Feststellung eines Risikos durch den Arzneimittelhersteller, den Wirkstoffhersteller oder durch ein qualifiziertes Auftragslabor. Frist: 1. Oktober 2023

3. Änderungsanzeigen für Maßnahmen zur Verringerung des Risikos von Nitrosamin-Verunreinigungen. Frist: 1. Oktober 2023.

Wirkstoff-ähnliche Nitrosamine und Empfehlungen der FDA

In einer Mitteilung "Updates on possible mitigation strategies to reduce the risk of nitrosamine drug substance-related impurities in drug products" vom 18. November 2021 informiert die FDA über die Risiken der Bildung von Nitrosamin-Spezies, die sich direkt von dem betreffenden Wirkstoff ableiten. Unter bestimmten Bedingungen (Temperatur, pH-Wert etc.) bilden sich in Anwesenheit von salpetriger Säure in saurem Milieu Nitrosylkationen, die direkt mit der Aminogruppe des Wirkstoff reagieren und damit sog. Wirkstoff-ähnliche Nitrosamine (nitrosamin drug substance-related impurities, NDSRIs) bilden. Nitrit-Anionen bzw. die entsprechenden Salze, vor allem Natriumnitrit, die im Gleichgewicht mit salpetriger Säure stehen, können als Verunreinigungen in einer Reihe gängiger Hilfsmittel (Excipients) und sogar in Wasser, das für den Herstellungsprozess eingesetzt wird, vorkommen.

Wirkstoff-ähnliche Nitrosamine sind nicht identisch mit den in Tabelle 1 der Guidance aufgeführten, häufig nachgewiesenen sechs Nitrosamin-Spezies, für die auch verbindliche Grenzwerte angegeben sind.

In ihrer Mitteilung fordert die FDA die Hersteller von Wirkstoffen und Arzneimitteln dazu auf, die Formulierungen ihrer Produkte unter diesem Aspekt neu zu betrachten. Basierend auf einer Literaturrecherche zum Thema Unterdrückung der Nitrosamin-Bildung durch Antioxidanzien wie z.B. Ascorbinsäure (Vitamin C) oder Alpha-Tocopherol (Vitamin E) empfiehlt die Behörde den Zusatz dieser Substanzen zur Formulierung von Arzneimitteln zu prüfen, vor allem dann, wenn die Risikobewertung eine eventuelle Bildung von Wirkstoff-ähnlichen Nitrosaminen nicht ausschließt.

Literatur zur Bildung bzw. Inhibierung von Nitrosaminen

Die am Ende der FDA-Mitteilung angegebenen Literaturhinweise sind für die Vertiefung in die Problematik der Nitrosamin-Bildung sehr interessant, da sie auf eine Vielzahl weiterer Fachartikel zu diesem Thema führen.

• Bereits 1976 veröffentlichte die International Agency for Research on Cancer der WHO eine Untersuchung zum Vorkommen und der Analyse von N-Nitrosoverbindungen in der Umwelt.
• Die wirksame Unterdrückung der Bildung von Nitrosaminen durch Vitamin E wurde 1982 in den Annalen der New York Academy of Sciences beschrieben. In der National Library of Medicine findet man eine Reihe weiterer Fachartikel zu diesem Thema, unter denen auch Abhandlungen zur Wirksamkeit von Vitamin C zu finden sind.
• Im offiziellen Journal der American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS PharmSciTech) aus dem Jahr 2011 wurde ein Artikel zum Nachweis reaktiver Verunreinigungen aus Hilfsstoffen veröffentlicht, der auch auf weiterführende Literatur zu dieser Thematik hinweist.
• Schließlich informiert eine neue Modellstudie, die im August 2021 im Journal of Pharmaceutical Sciences erschien, über die Unterdrückung der Nitrosamin-Bildung in Arzneimitteln unter Einbeziehung fünf verschiedener Inhibitoren.