Written Confirmations - Funktioniert die Regelung so wie geplant?
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Im Juli 2012 veröffentlichte die EU-Kommission eine neue Anforderung an außerhalb der EU hergestellte Wirkstoffe. Seit Januar 2013 müssen alle importierten Wirkstoffe (Ausnahme gilt für ein paar Länder mit vergleichbaren GMP-Standards wie die USA und die Schweiz) von einer sogenannten "Written Confirmation" begleitet werden, die bestätigen soll, dass der Herstellungsstandort nach GMP (ICH Q7) arbeitet. Die Idee hinter dem Ansatz der EU-Kommission war, die Behörden außerhalb der EU aufzufordern, die Einhaltung der GMP-Anforderungen in den Produktionsstandorten zu überwachen.
In der Tat, ca. 80% der für die Herstellung von Arzneimitteln in Europa verwendeten Wirkstoffe kommen aus Ländern außerhalb der EU - viele aus Asien (insbesondere Indien und China). Die EU-Kommission kam zu dem Schluss, dass Inspektionen vor dem ersten Import in die EU sowie regelmäßige GMP Compliance Inspektionen (z.B. alle drei Jahre) aufgrund der hohen Anzahl an Herstellungsstandorten außerhalb der EU nicht möglich wären. Bei Arzneimitteln sind diese Erstinspektionen und Compliance Inspektionen obligatorisch.
Mehrere Verbände haben die Idee hinterfragt, sich auf ausländische Behörden für die Ausstellung solcher "Written Confirmation" zu verlassen. Einige Interessengruppen haben Bedenken geäußert: denn, wenn die EU keine MRA-Vereinbarung mit einem bestimmten Land hat (nach der gleichwertige Standards für Inspektionen existieren), warum sollte sie sich dann auf ein Zertifikat verlassen, das bestätigt, dass die lokale Behörde dieses Landes in der Lage wäre, die Einhaltung der GMP-Anforderungen für Wirkstoffe (ICH Q7) zu bestätigen? Außerdem ist in vielen Ländern ICH Q7 nicht die Grundlage für Inspektionen. Dafür haben diese Länder eigene Regelungen (wie z.B. China und Indien), deren Anforderungen geringer sind als die von ICH Q7. Vom rein technischen Standpunkt kann also die Einhaltung von ICH Q7 von diesen Ländern gar nicht bestätigt werden.
Das Verfahren zu den "Written Confirmations" gilt seit 2013. Nach einigen Monaten mit diversen Anlaufschwierigkeiten ist das "Written Confirmation"-Verfahren nun etabliert. Die für den Import erforderlichen Written Confirmations wurden ausgestellt. Ist daher alles in Ordnung?
In Bezug auf die Written Confirmations aus Indien gab es einige Bedenken. Es gab Berichte darüber, dass selbst Arzneimittelhersteller von den Behörden nicht kontrolliert worden sind. Wie soll dann die GMP-Überwachung von Produktionsstandorten für Wirkstoffe aussehen? In den vergangenen Jahren haben EU- und FDA-Inspektoren immer mehr Probleme bei indischen Herstellungsstandorten aufgedeckt. Ziemlich überraschend war, dass dennoch bereits wenige Monate nachdem die EU-Anforderungen zu den Written Confirmations in Kraft getreten sind, eine lange Liste mit Written Confirmations veröffentlicht wurde.
Viele der Written Confirmations, die 2013 erstellt wurden, liefen 2016 aus, weil jede Written Confirmation ein Gültigkeitsdatum enthalten soll. Die Written Confirmations aus Indien hatten üblicherweise ein Gültigkeitszeitrum von 3 Jahren. Ein sinnvoller Zeitraum, denn üblicherweise sollte nach 3 Jahren eine Re-Inspektion erfolgen. Allerdings gibt es keine Vorgabe seitens der EU, wie lang der Gültigkeitszeitraum sein darf.
Aus den genannten Gründen hat die "CENTRAL DRUGS STANDARD CONTROL ORGANIZATION (CDSCO)" nun eine Liste mit "renewed" Written Confirmations ausgestellt. Aktuell enthält diese Written Confirmation Liste 230 Hersteller, die ICH Q7 erfüllen. Bei näherer Betrachtung der Confirmations stellt man fest, dass das Gesamtsystem weitere Überprüfungen und eventuell auch eine bessere Kontrolle brauchen könnte. Hier ein paar Beispiele:
- Einige Written Confirmations wurden für einen längeren Zeitraum als 3 Jahre ausgestellt. Beispielsweise erhielt Mac-Chem Products in Indien (Boisar, Dist.-Thane-401 506, Maharashtra) eine Written Confirmation im Mai 2014, die bis April 2017 gültig ist. Alles gut? Vermutlich nicht, denn die Inspektion, die für die Ausstellung der Written Confirmation zugrunde gelegt wurde, fand bereits am 11. Januar 2012 statt, was die Gültigkeitsdauer auf 5 Jahre und 3 Monate ausdehnt. Es ist außerdem sehr unwahrscheinlich, dass eine eintägige Inspektion (wie im vorliegenden Fall) schwerwiegende GMP-Abweichungen aufdecken würde. In Europa würde eine eintägige Inspektion nur bei einem kleinen Standort mit einigen wenigen Mitarbeitern akzeptabel sein - aber nicht bei einer größeren Chemieanlage.
- Die Written Confirmation von Vitalife Laboratories (einem Bereich der Pharmalabs Limited) Village-Pathreri, Bilaspur Tauru Road, Distr. Gurgaon (Haryana) 122 412 wurde ebenfalls auf Basis einer eintägigen Inspektion ausgestellt. Auf dem Zertifikat findet sich die Angabe, dass die Inspektion am 28. September 201x durchgeführt wurde. Hier fehlt die letzte Ziffer im Datum.
- Einige Written Confirmations wurden auf Basis von FDA- und EU-Inspektionen ausgestellt. Ein solches Vorgehen war aber niemals die Intention der EU. Die lokalen Behörden sollten die Aufsicht über den GMP-Status haben. Außerdem verfügen die indischen Behörden wahrscheinlich nicht über alle Details der Inspektionsberichte. Europa veröffentlicht nämlich keine Details, und die FDA stellt nur einen Teil der Informationen der Öffentlichkeit zur Verfügung.
- Manche Written Confirmations wurden ausgestellt, obwohl die FDA und/oder EU-Behörden einen Produktionsstandort schon als nicht GMP-konform identifiziert hatte(n). Das bedeutet, dass die indische Behörde die GMP Compliance bestätigt, obwohl die Produkte nicht mehr legal in die ICH-Märkte wie Europa oder die USA geliefert werden dürfen. Auf der Liste der erneuerten Written Confirmations findet man:
o M/s. Artemis Biotech, (ein Bereich der Themis Medicare Ltd.), Plot no. 1, 5, 14 & 15, IDA Phase-I, Jeedimetla, Hyderabad, TS, India. Aber die EU-Datenbank für GMP Compliance enthält einen Bericht mit GMP-Verstößen an diesem Produktionsstandort. 35 Beobachtungen wurden von EU-Inspektoren festgestellt. In dem EU-Report ist zu lesen, dass aufgrund der Art der Mängel ein Verbot des Imports empfohlen wird.
o Die Firma Megafine Pharma (P), Nashikis steht auf der Liste der "renewed" Written Confirmations, aber die FDA hat einen Warning Letter für die Nashikis Anlage im Jahre 2016 ausgestellt.
Die oben genannten Beispiele werfen Fragen hinsichtlich der Wirksamkeit der Written Confirmations auf. Daher sollte entweder eine strengere Kontrolle der Verfahren für Written Confirmations im Ausland durch die EU-Kommission erwägt werden, oder es sollten eigene Inspektionen (z.B. in Zusammenarbeit mit der FDA) durchgeführt werden. In der Vergangenheit fürchtete man, dass die Zahl der Herstellungsstandorte außerhalb der EU zu hoch wäre, um diese zu inspizieren. Indian hat 230 Standorte. Alle EU-Mitgliedsstaaten sollten gemeinsam mit der US-amerikanischen FDA über ausreichende Ressourcen verfügen, um sie alle drei Jahre zu inspizieren (also etwa 75 pro Jahr).