Zahlreiche FDA 483er aufgrund von Mängeln im Stabilitätsprogramm

Mängel, die während einer FDA-Inspektion auffallen, werden auf dem FDA-Formular 483 dokumentiert. Im Bereich "Inspection Observations" der FDA Website können verschiedene Tabellen mit Zusammenstellungen der Beobachtungen, die in den vom FDA-System generierten 483-Formularen aufgeführt werden, abgerufen werden. Diese Tabellen geben die Anzahl der gefundenen Mängel zu bestimmten GMP-Vorgaben mit Bezug zu den jeweiligen Stellen im amerikanischen Gesetzbuch an.

Stabilitätsstudien von Arzneimitteln sind eine gut etablierte Disziplin und natürlich eine wichtige regulatorische Anforderung. Dennoch zeigt eine Auswertung der letzten beiden Geschäftsjahre, dass Mängel im Stabilitätsprogramm in zahlreichen FDA 483-Formularen erwähnt werden.

Regulatorische Anforderungen

Anforderungen bzgl. Stabilitätsstudien werden im Code of Federal Regulations (21 CFR Part 211.166) definiert:

Sec. 211.166 Stabilitätsprüfung*
(a) Es muss ein schriftliches Prüfprogramm zur Bewertung der Stabilitätseigenschaften von Arzneimitteln vorliegen. Die Ergebnisse dieser Stabilitätsprüfungen sind bei der Festlegung geeigneter Lagerungsbedingungen und Verfallsdaten zu berücksichtigen. Das schriftliche Programm ist zu befolgen und muss Folgendes beinhalten:
(1) Stichprobenumfang und Prüfintervalle auf der Grundlage statistischer Kriterien für jedes geprüfte Merkmal, um gültige Schätzungen der Stabilität zu gewährleisten;
(2) Lagerungsbedingungen für die zur Prüfung einbehaltenen Proben;
(3) Zuverlässige, aussagekräftige und spezifische Prüfmethoden;
(4) Prüfung des Arzneimittels in demselben Behältnis-Verschlusssystem, in dem das Arzneimittel vermarktet wird;
(5) Prüfung von Arzneimitteln auf Rekonstitution zum Zeitpunkt der Abgabe (wie in der Etikettierung angegeben) sowie nach der Rekonstitution.

(b) Eine ausreichende Anzahl von Chargen jedes Arzneimittels ist zu testen, um ein angemessenes Verfallsdatum zu bestimmen, und es sind Aufzeichnungen über diese Daten zu führen. Beschleunigte Studien in Verbindung mit grundlegenden Stabilitätsinformationen über die Bestandteile, die Arzneimittel und das Behältnis-Verschlusssystem können zur Unterstützung vorläufiger Verfallsdaten verwendet werden, sofern keine vollständigen Haltbarkeitsstudien verfügbar sind und durchgeführt werden. Werden Daten aus beschleunigten Studien zur Vorhersage eines vorläufigen Verfallsdatums verwendet, das über ein Datum hinausgeht, das durch tatsächliche Haltbarkeitsstudien gestützt wird, müssen Stabilitätsstudien durchgeführt werden, einschließlich der Prüfung des Arzneimittels in angemessenen Abständen, bis das vorläufige Verfallsdatum verifiziert oder das geeignete Verfallsdatum bestimmt ist.

(c) Für homöopathische Arzneimittel gelten die Anforderungen dieses Abschnitts wie folgt:
(1) Es muss eine schriftliche Bewertung der Stabilität vorliegen, die zumindest auf einer Prüfung oder Untersuchung des Arzneimittels auf Kompatibilität der Inhaltsstoffe und auf der Grundlage von Vermarktungserfahrungen mit dem Arzneimittel beruht, aus denen hervorgeht, dass während der normalen oder erwarteten Verwendungsdauer keine Verschlechterung des Arzneimittels eintritt.
(2) Die Bewertung der Stabilität muss auf demselben Behältnis-Verschlusssystem beruhen, in dem das Arzneimittel in Verkehr gebracht wird.

(d) Allergene Extrakte, die mit dem Hinweis "No U.S. Standard of Potency" versehen sind, sind von den Anforderungen dieses Abschnitts ausgenommen.

* Sec. 211.166 - Übersetzung der Red.; im Original:

Sec. 211.166 Stability testing.
(a) There shall be a written testing program designed to assess the stability characteristics of drug products. The results of such stability testing shall be used in determining appropriate storage conditions and expiration dates. The written program shall be followed and shall include:
(1) Sample size and test intervals based on statistical criteria for each attribute examined to assure valid estimates of stability;
(2) Storage conditions for samples retained for testing;
(3) Reliable, meaningful, and specific test methods;
(4) Testing of the drug product in the same container-closure system as that in which the drug product is marketed;
(5) Testing of drug products for reconstitution at the time of dispensing (as directed in the labeling) as well as after they are reconstituted.

(b) An adequate number of batches of each drug product shall be tested to determine an appropriate expiration date and a record of such data shall be maintained. Accelerated studies, combined with basic stability information on the components, drug products, and container-closure system, may be used to support tentative expiration dates provided full shelf life studies are not available and are being conducted. Where data from accelerated studies are used to project a tentative expiration date that is beyond a date supported by actual shelf life studies, there must be stability studies conducted, including drug product testing at appropriate intervals, until the tentative expiration date is verified or the appropriate expiration date determined.

(c) For homeopathic drug products, the requirements of this section are as follows:
(1) There shall be a written assessment of stability based at least on testing or examination of the drug product for compatibility of the ingredients, and based on marketing experience with the drug product to indicate that there is no degradation of the product for the normal or expected period of use.
(2) Evaluation of stability shall be based on the same container-closure system in which the drug product is being marketed.

(d) Allergenic extracts that are labeled “No U.S. Standard of Potency” are exempt from the requirements of this section.

Typische Mängel

Im Fiskaljahr 2019 wurden im Bereich "Arzneimittel" 779 FDA 483-Formulare ausgestellt und 349 im Fiskaljahr 2020.

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über typische Mängel im Bereich Stabilität. Es zeigt sich, dass es in den Inspektionen der letzten zwei Fiskaljahre in nahezu allen Unterabschnitten des 21 CFR Teil 211.166 Findings gab.