ZLG Aide memoire zur Prozessvalidierung - eine ausführliche Analyse

Mit der Revision des Annex 15 wurde das Thema Prozessvalidierung deutlich komplizierter. Wie sieht die Behörde dieses Thema heutzutage? Um hier zu einer einheitliche Betrachtungsweise zu kommen, hat die ZLG ein neues Aide memoire zur Prozessvalidierung herausgegeben.

Auf 47 Seiten führt das Aide memoire aus, wie die allgemeinen Prinzipien der Validierung und des QRM auf die Prozessvalidierung angewendet werden sollen.  Diese allgemeinen Prinzipien sind/werden in weiteren Aide memoires beschrieben.

In der Einführung wird auf die Neuerung durch die Revision des Annex 15 eingegangen. Prozessvalidierung ist nun ein Lebenszyklusmodell, beginnend mit der  Entwicklung eines Prozesses (Prozessdesign). Sehr wichtig ist die Kontrollstrategie, die den Prozess in der Routine begleitet und die im Rahmen der fortgesetzten Prozessverifikation immer wieder bestätigt wird. In der Einführung wird ebenfalls auf die (neuen) drei Validierungsansätze eingegangen (traditionell, kontinuierliche Prozessverifikation, Hybrid) wie auch auf die gewachsene Bedeutung der Risikobeurteilung, die nun in allen Phasen des Produkt-Lebenszyklus erforderlich ist. 

Im Unterkapitel zur „Prozessentwicklung als Grundlagen der Prozessvalidierung“ wird der Leser mit den neuen Begriffen Quality Target Product File, kritischen und nicht kritischen Qualitätsattribute wie auch mit kritischen und nicht-kritischen Prozessparametern und Materialattributen vertraut gemacht. Dem Scale-up  und den Pilotchargen  kommt in dem Dokument eine besondere Bedeutung zu. Ferner werden die aus ICH Q8 bekannten Herangehensweisen an die Entwicklung (minimaler/empirischer Ansatz und der erweiterte QbD-Ansatz) erläutert und Vor- und Nachteile diskutiert. Aufgrund der bisher geringen Kenntnisse mit QbD-Prozessen empfiehlt das Aide memoire, je nach Expertise der GMP-Inspektoren, Sachverständige (z. B. Assessoren) bei der Inspektion solcher Prozesse hinzuzuziehen. 

Im Unterkapitel zur zulässigen Herangehensweise an die Prozessvalidierung werden die drei Validierungsansätze  beschrieben. Bei der traditionellen Validierung - basierend  auf dem minimalen Entwicklungsansatz - wird ausdrücklich erwähnt, dass auch in Zukunft eine Drei-Chargen-Erstvalidierung möglich ist. Wobei die Anzahl und der Umfang der Chargen auf einer Risikoanalyse basieren soll. Auch eine Erstvalidierung mit weniger als drei Chargen wird, je nach Vorwissen mit vergleichbaren Prozessen, als möglich angesehen. Im Rahmen von GMP-Inspektionen empfiehlt das Aide memoire den Inspektoren, die Aspekte abzuprüfen, die nicht Bestandteil der Zulassungsdokumentation sind. Die fortgesetzte Prozessverifikation wird nur im Rahmen von GMP-Inspektionen überprüft.

Folgende GMP-Anforderungen an eine Prozessvalidierung verlangt das Aide memoire:

• GMP-konforme Vorgaben im QS-System
• Ausführungen entsprechend den Vorgaben
• Angemessenes und wissenschaftlich begründetes Validierungsdesign

Im Qualitätshandbuch sollte eine Selbstverpflichtungserklärung zur Ressourcenbereitstellung der Geschäftsleitung hinsichtlich Prozessvalidierung enthalten sein. Ausdrücklich erwähnt wird auch, dass die Verpflichtung zur Prozessvalidierung auch für Lohnauftragnehmer gilt. Neunzehn Mindestanforderungen zur Herangehensweise an eine Prozessvalidierung, die in einer SOP oder einem Validierungsmasterplan enthalten sein sollten, werden genannt. Auch die notwendigen Angaben im Validierungsmasterplan (sechs Angaben) werden aufgeführt. Hier wird als einer der sechs Punkte das ggf. notwendige  Beschreiben eines Bracketing-Ansatzes genannt.

Ein eigenes Unterkapitel beschreibt die personellen Verantwortlichkeiten für die Prozessvalidierung.  Genannt sind die Leiter der Herstellung und Qualitätskontrolle, die Sachkundige Person, QS-Einheiten, das Validierungsteam und externe Berater.

Relativ kurz werden der organisatorische Ablauf und die Dokumentation einer Prozessvalidierung beschrieben, wobei Wert auf konsekutive Validierungschargen und Referenzierungen in den Dokumenten zur eindeutigen Zuordnung zu Validierungsprojekten, gelegt wird. In zehn Punkten wird dann auf die Voraussetzungen für die Durchführung einer Prozessvalidierung eingegangen.

Einen großen Umfang nimmt das Thema Risikobeurteilung im Aide memoire ein. Interessanterweise fordert das Aide memoire hierzu die Quantifizierung von Risikohöhen. Als mögliche Beispiele werden Risikoprioritätszahlen genannt, aber auch Kategorisierungen in sonstig/schwerwiegend/kritisch. Bzgl. letztgenannter Kategorisierung könnten auch nicht-formalisierte Risikomanagementwerkzeuge verwendet werden.

Zweiundzwanzig Punkte werden dann für einen Validierungsplan als notwendig beschrieben und ein eigenes Unterkapitel erläutert Anforderungen an ein Bracketing.

Sehr modern wird im Unter-Kapitel zur Chargengröße auch auf eine kontinuierliche Herstellung und auf Chargengrößenbereiche eingegangen. Bei letzterem sollte ein Bracketing-Ansatz gefahren werden. Den Prozess „gegen die Wand zu fahren“ ist im Rahmen einer Prozessvalidierung nicht erforderlich, wie das Aide memoire ausführt. Allerdings sollten planbare Variationen des Herstellungsprozesses (z. B. unterschiedliche Wirkstoffchargen, unterschiedliche Maschinen, Variationen von Prozessparametern und von Stand- und Haltezeiten, Variation der Umgebungsbedingungen, Schichtbetrieb) berücksichtigt werden. Die Wichtigkeit von Probenahmeplänen wird erläutert, eine statistische Probenahme ist aber nicht explizit gefordert. Elf Mindestanforderungen an einen Validierungsbericht werden ebenfalls aufgeführt. Explizit wird auf die Freigabe von Validierungschargen eingegangen, insbesondere auch auf die Freigaben vor Abschluss eine Validierung (z. B. im Rahmen einer begleitenden Validierung).

Die fortgesetzten Prozessverifikation (als ongoing process verification mit OPV abgekürzt)  ersetzt laut Aide memoire eine periodische Revalidierung. Das Ziel der OPV ist es, Auskunft über die Prozessleistung im Rahmen eines Monitoringprogramms zu geben. Das heißt, es muss einen Monitoringplan und periodische Berichte geben. Der Umfang des Programms ist risikobasiert festzulegen. Insbesondere Trendbetrachtungen werden im Rahmen der OPV gewünscht. In Abhängigkeit der Notwendigkeit verlässlicher Aussagen werden im Aide memoire auch statistische Methoden und Kennzahlen im Rahmen der OPV angesprochen. Im Gegensatz zur deutschen Übersetzung des revidierten Annex 15 wird statt von fortlaufender Prozessverifikation (Annex 15) im Aide memoire von fortgesetzter Prozessverifikation gesprochen. Dies mag in den unterschiedlichen Zeitschienen bei der Erstellung dieser beiden Dokumente begründet sein. 

In einem eigenen Unter-Kapitel wird auf Prozessänderungen und Technologietransfers eingegangen. Ein Exkurs zur QbD-basierten Prozesssteuerung und -kontrolle beendet das sehr umfangreiche Kapitel 2. In diesem Unter-Kapitel werden in wiederum weiteren Unterkapiteln Informationen zum  Design Space, zu PAT, zu SPC und zu  Real Time Realese Testing (RTRT) beschrieben. Im Unter-Kapitel zu SPC wird auch sehr ausführlich auf Prozessleistungs- und Prozessfähigkeitsindices eingegangen.

Ein Kapitel 3 führt abschließend Begriffsdefinitionen und Abkürzungen auf.

Fazit: Das neue Aide memoire zur Prozessvalidierung stellt das behördlich „current thinking“ bzgl. Prozessvalidierung dar und ist schon alleine deshalb sehr lesenswert, aber auch aufgrund seiner teilweisen konkreten Forderungen. Sie finden das Dokument auf der ZLG-Homepage .

Das neue ZLG-Aide memoire steht auch im Mittelpunkt einer eigenständigen Eintagesveranstaltung am 30. Oktober.