Dr. Joachim Ermer
Ermer Quality Consulting
Referent:innen
Dr. Thomas Fürst
Boehringer Ingelheim
Teil 1 (A 10): zur Detail- und AnmeldeseiteTeil 2 (A 11): zur Detail- und Anmeldeseite
Zielsetzung
Teil 1: Ziel dieses Seminars ist, die statistischen Grundlagen der Streuung/Verteilung von Messwerten sowie von wichtigen statistischen Parametern und Tests verständlich zu vermitteln. Sie lernen,
- wie Datensätze durch Parameter wie Mittelwert, Standardabweichung und Vertrauensbereich beschrieben werden,
- wie Sie diese Parameter in Berechnungen und statistischen Tests verwenden,
- wie Sie Komponenten der Variabilität von Analyseverfahren ermitteln, Datensätze vergleichen und die lineare Regression anwenden.
Der Referent erklärt anhand von Excel-Dateien zu statistischen Simulationen die grundlegende Bedeutung der analytischen Variabilität und deren Konsequenzen, z.B. bezüglich Spezifikationsverletzungen. Damit können Sie später auch eigene Fragestellungen mit verschiedenen Szenarien intuitiv erproben.
Mit einer praxisnahen Erläuterung und Bewertung der verschiedenen statistischen Methoden und deren Rahmenbedingungen erhalten Sie die Grundlagen zur Auswahl einer für Ihre Fragestellungen geeigneten Vorgehensweise. Dies wird in 4 Workshops sowie einem abschließenden Statistikquiz gefestigt.
Teil 2: Im Mittelpunkt stehen die Vertiefung und Erweiterung der grundlegenden statistischen Werkzeuge, insbesondere deren Anwendung im Rahmen des analytischen Lebenszyklusmodells nach dem Entwurf des USP-Kapitels <1220>.
Sie erfahren,
- welche Anforderungen an die Präzision bei einer Gehaltsbestimmung bestehen und wie Sie diese im Bedarfsfall optimieren können (Replikationsstrategie),
- welche Anforderungen an die Statistik diskreter Daten und Trendanalysen, auch für Stabilitätsbestimmungen, zu beachten sind.
Weitere Schwerpunkte des Seminars bilden die gewichtete lineare, nichtlineare und multiple lineare Regression, Kalibriermodelle sowie Nachweis- und Bestimmungsgrenzen.
3 Workshops dienen der Festigung und Anwendung des Erlernten.
Im abschließenden Workshop wird die praktische Umsetzung trainiert, wobei die Teilnehmer eigene Entscheidungen hinsichtlich Auswahl und Anwendung derjenigen statistischen Tests und Werkzeuge treffen müssen, die für die gegebenen Fragestellungen geeignet sind.
Hintergrund
Schon seit Jahren sind statistische Arbeitsmethoden in allen Bereichen von Analytik und Qualitätskontrolle etabliert, beispielsweise:
- In analytischer Methodenentwicklung und –validierung
- Beim analytischen Transfer
- Bei der Etablierung oder Bestätigung von Akzeptanz- bzw. Spezifikationsgrenzen
- Bei Bewertung, Vergleich und Trending von Daten.
Der risikobasierte Ansatz in ICH Q9 sowie Quality-by-Design entsprechend ICH Q8 setzen vermehrt Wissen und Verständnis bezüglich der analytischen Verfahren voraus - auch hinsichtlich erforderlicher bzw. erreichter Variabilität, Genauigkeit und Zuverlässigkeit für die jeweiligen Anwendungen bzw. Fragestellungen.
Ein umfassendes Verständnis der Leistungsfähigkeit der angewendeten analytischen Methoden ist der Schlüsselaspekt des Lebenszykluskonzeptes (USP Kapitel <1220>). Dies ist auch Voraussetzung für regulatorische Flexibilität, wie im Entwurf der ICH Q12 Guideline „Pharmaceutical Product Lifecycle Management“ als „enhanced established conditions“ beschrieben. Aktuelle Anforderungen zum PQR und der FDA-Guidance zur Methodenvalidierung erfordern Methoden zur Überprüfung auf Trends. Zunehmend wichtiger werden auch statistisch geprägte Vorgehensweisen zum Datensatzvergleich für den Methodentransfer bzw. -vergleich oder für die Erarbeitung extrapolierender Stabilitätsaussagen.
Das Setzen von Spezifikationen ist ein weiteres Einsatzgebiet, in dem Statistik intensiver angewendet wird. Die USP-Informationskapitel <1010> und ganz besonders die Kapitel zu Potency-Assays (<1032>, <1033>, <1034>) sind stark von statistischen Methoden geprägt. Die Anwendung geeigneter statistischer Werkzeuge spielt auch in der Revision der ICH Q2 und der Q14 Guideline eine wichtige Rolle, beispielsweise die Berücksichtigung der Unsicherheiten bei der Bewertung gegen die Akzeptanzgrenzen, was zu höherer Sicherheit bei der Entscheidung führt, ein Analysenverfahren für die Routineanalytik zu akzeptieren. Auch das Aide Memoire Qualifizierung/Validierung der deutschen Inspektoren legt großen Wert auf Statistik.
Statistik ist jedoch kein Selbstzweck. Von essentieller Bedeutung sind die richtige Auswahl und Anwendung derjenigen Berechnungen und Tests, die eine Antwort auf die praktische analytische Fragestellung liefern! Dazu soll dieser Kurs den Teilnehmern Orientierung geben. Ein grundlegendes Verständnis der „statistischen Sprache“ erleichtert auch die Kommunikation zwischen den beteiligten Bereichen wie Qualitätskontrolle und -sicherung, Produktion, regulatorische Funktionen und Behörden.
Ein umfassendes Verständnis der Leistungsfähigkeit der angewendeten analytischen Methoden ist der Schlüsselaspekt des Lebenszykluskonzeptes (USP Kapitel <1220>). Dies ist auch Voraussetzung für regulatorische Flexibilität, wie im Entwurf der ICH Q12 Guideline „Pharmaceutical Product Lifecycle Management“ als „enhanced established conditions“ beschrieben. Aktuelle Anforderungen zum PQR und der FDA-Guidance zur Methodenvalidierung erfordern Methoden zur Überprüfung auf Trends. Zunehmend wichtiger werden auch statistisch geprägte Vorgehensweisen zum Datensatzvergleich für den Methodentransfer bzw. -vergleich oder für die Erarbeitung extrapolierender Stabilitätsaussagen.
Das Setzen von Spezifikationen ist ein weiteres Einsatzgebiet, in dem Statistik intensiver angewendet wird. Die USP-Informationskapitel <1010> und ganz besonders die Kapitel zu Potency-Assays (<1032>, <1033>, <1034>) sind stark von statistischen Methoden geprägt. Die Anwendung geeigneter statistischer Werkzeuge spielt auch in der Revision der ICH Q2 und der Q14 Guideline eine wichtige Rolle, beispielsweise die Berücksichtigung der Unsicherheiten bei der Bewertung gegen die Akzeptanzgrenzen, was zu höherer Sicherheit bei der Entscheidung führt, ein Analysenverfahren für die Routineanalytik zu akzeptieren. Auch das Aide Memoire Qualifizierung/Validierung der deutschen Inspektoren legt großen Wert auf Statistik.
Statistik ist jedoch kein Selbstzweck. Von essentieller Bedeutung sind die richtige Auswahl und Anwendung derjenigen Berechnungen und Tests, die eine Antwort auf die praktische analytische Fragestellung liefern! Dazu soll dieser Kurs den Teilnehmern Orientierung geben. Ein grundlegendes Verständnis der „statistischen Sprache“ erleichtert auch die Kommunikation zwischen den beteiligten Bereichen wie Qualitätskontrolle und -sicherung, Produktion, regulatorische Funktionen und Behörden.
Zielgruppe
Das Seminar ist für Mitarbeitende konzipiert, die Ergebnisse in der Entwicklung, der Methodenvalidierung, bei Stabilitätsprüfungen, beim Methodentransfer, bei Routineverfahren sowie OOS und anderen Untersuchungen ermitteln und bewerten. Angesprochen sind auch Kolleginnen und Kollegen aus der Qualitätssicherung, die Daten-Reviews und Trendanalysen durchführen, sowie Mitarbeiter aus den Bereichen Forschung und Entwicklung sowie Regulatory Affairs, die statistische Auswertungen erstellen oder bewerten und in Zulassungsunterlagen einarbeiten.
Für einen optimalen Lernerfolg sollten die Teilnehmer ein Notebook oder Laptop mit Excel® 2007 oder höher mitbringen.
Für einen optimalen Lernerfolg sollten die Teilnehmer ein Notebook oder Laptop mit Excel® 2007 oder höher mitbringen.
Programm
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Teil 1
Verteilung analytischer Daten
- Fehlertypen (zufällig, systematisch)
- Datenkategorien (Skalenniveaus)
- Normal- (Gauß-) Verteilung, Lage- und Streuparameter
- Log-Normalverteilung
- Unsicherheit von statistischen Parametern
- Vertrauensbereiche
- Zuverlässigkeit von Parametern (Vertrauensbereiche)
- Signifikante Stellen
Normal oder nicht normal?
- Grafische Darstellung von (normalverteilten) Daten (Run-Chart, Box-Whisker-Plot, Normalverteilungsplot)
- Zentraler Grenzwertsatz
- Ausreißertests und deren Einschränkungen (Grubbs, Dean-Dixon, bei Bioassays)
Workshop Variabilität
- Statistische Simulationen
- Verteilung von Werten und Standardabweichungen
- OOS-Wahrscheinlichkeiten
Fehlerfortpflanzung und Präzisionsebenen
- Fehlerfortpflanzung, Messunsicherheit
- Systempräzision
- Wiederholpräzision
- Labor- und Vergleichspräzision
- Präzisionsberechnungen (aus Doppelbestimmungen, ein- und zweifaktorielle Varianzanalyse, Präzision aus linearer Regression/Stabilitätsstudien)
Workshop Fehlerfortpflanzung und Varianzanalyse
- Beispiel Fehlerfortpflanzung
- Zuordnung ANOVA-Varianzen
Datenvergleich
- Prinzipien statistischer Tests
- Signifikanztests, t-Test (Mittelwert-, Sollwert-, paarweise)
- Äquivalenztests (Mittelwert-, Sollwert-, paarweise)
- Einfacher Vergleich, Variabilität und Mittelwertsunterschiede
Workshop Datenvergleich
- Statistische Simulationen
- Mittelwertsdifferenzen, Äquivalenz- und Signifikanztests
Lineare Regression
- Korrelationsanalyse (Korrelationskoeffizient, Bestimmtheitsmaß)
- Ungewichtete lineare Regression
- Berechnungsparameter
- Residuen
- Sensitivitäten
- Sinnvolle Überprüfung einer linearen Funktion
Workshop Lineare Regression
- Extrapolation und Ordinatenschnittpunkt
- Grafische Linearitätsbewertung
Statistik-Quiz und abschließende Diskussion
Teil 2
Präzisionsanforderungen für Gehaltsbestimmungen
- Leistungsanforderung an die Analytik: Analytical Target Profile (ATP)
- Lebenszykluskonzept (USP-Draft <1220>)
- Ableitung einer akzeptablen Präzision aus Spezifikationsgrenzen
- Mittels Standardunsicherheiten und Toleranzbereichen
- Mittels Wahrscheinlichkeiten der Normalverteilung (USP <1033>) - Kombinierte Bewertung von Richtigkeit und Präzision
- Guardbands
Optimierung der Präzision
- Methodenpräzision: Präzision des Endergebnisses (reportable value)
- Optimierung der Methodenpräzision (Replikationsstrategie, USP <1220>, ICH Q14)
- Optimierung der Variabilität der Referenzstandardanalyse
- Einfache oder statistische Bewertung
Statistik diskreter Daten
- Verteilungsfunktionen
- Stichprobenpläne
- Annahmewahrscheinlichkeiten, AQL Definition
- Fehlerbewertungslisten
Workshop Präzision
- Statistische Simulationen: Zuverlässigkeit der Wiederhol- und Vergleichspräzision, erforderliche Anzahl an Serien und Bestimmungen in Präzisionsstudien
- Optimierung der Methodenpräzision durch Anzahl der Wiederholbestimmungen (Replikationsstrategie)
Lineare Kalibriermodelle
- Verfahren, typische Kalibriermodelle und deren Voraussetzungen
Trendanalysen
- Trendtest nach WALLIS-MOORE)
- Kontrollkarten (SHEWART, Spannweite, Standardabweichung, CUSUM)
- Kontrollgrenzen und -regeln (statistisch, empirisch)
- Monitoring der Methodenleistungsfähigkeit, welche Parameter sind geeignet?
Workshop Trendanalysen
- Identifizierung geeigneter Kontrollkarten für Beispieldatensätze
Regression und Kalibriermodelle
- Kalibrierung
- interne, externe Standards, Standardaddition
- Einpunktkalibrierung, Kalibrierfunktion
- DIN 38402 - Ungewichtete und gewichtete lineare Regression
- Vertrauens- und Prognosebereiche
- Absicherung des linearen Arbeitsbereichs
- Statistische Linearitätstests (Mandeltest, ANOVA lack-of-fit)
- ANVISA Forderungen
- Nicht lineare Kalibriermodelle
- Auswertung von Stabilitätsdaten nach ICH Q1E, pooling
- Inklusive Workshop/Demo
Nicht lineare Kalibrierverfahren und gewichtete Regression
- Quadratische Modelle
- Gewichtete Regression (1/xn; 1/sn)
- Logistische Regression mit Excel Solver
Multiple lineare Regression und Einführung in die Hauptkomponentenregression
- Berechnung in Excel
- Einsatz zur Berechnung von Experimental Designs
- Bestimmung von Mehrkomponentengemischen
Stabilitätstrending
- Regulatorische Anforderungen
- Vorteile einer OOT-Untersuchung bei Stabilitätsprüfungen
- Vergleich
- mit anderen Chargen
- mit vorherigen Lagerintervallen derselben Charge - Statistische Methoden zur Identifizierung von Stabilitäts-OOT (Regressions- und Steigungs-Kontrollkarte, Zeitpunktvergleich)
Workshop Regression und Kalibriermodelle
- Inklusive Demo
Konzentrationsabhängigkeit der Präzision
- Horwitz-Funktion
- Akzeptanzkriterien bei Nebenproduktbestimmungen
Nachweis- und Bestimmungsgrenze
- Anforderungen in pharmazeutischer Analytik: aktuelle und allgemeine Bestimmungsgrenze
- Berechnung aus der linearen Regression (Standardabweichung des Ordinatenschnittpunkts, Reststandardabweichung, Prognoseintervall, DIN 32645, Ergebnisunsicherheit)
- Ableitung aus Präzisionsstudien
Workshop und Diskussion
Anwendung der erlernten statistischen Methoden auf Beispieldaten und praktische Fragestellungen
Anwendung der erlernten statistischen Methoden auf Beispieldaten und praktische Fragestellungen
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